Заботливая 800-летняя жена! переносит нас в напряжённую жизнь молодого офисного работника Курото Накано. Переутомлённый и несчастный, он едва сводит концы с концами, постоянно работая сверхурочно. Однако однажды ночью его жизнь меняется навсегда. Когда Накано возвращается домой после очередного изнурительного дня, он обнаруживает очаровательную маленькую девочку с лисьими ушами и хвостом, стоящую у плиты и готовящую для него ужин. Это Сэнко, 800-летняя кицунэ, присланная из мира духов, чтобы излечить Накано от его одиночества и несчастий.

С этого момента жизнь Накано постепенно обретает новые краски благодаря заботе и магии Сэнко. Она выслушивает его тревоги, готовит вкусную еду, создаёт уютную и расслабляющую атмосферу — словом, делает всё, чтобы он почувствовал себя счастливым и любимым. Сэнко не только физически присутствует в его жизни, но и на духовном уровне, помогая Накано обрести равновесие и внутреннюю силу.

Помимо трогательной истории любви и преданности, Заботливая 800-летняя жена! также исследует темы дружбы и семейных уз. Накано постепенно сближается с другими персонажами, в том числе с Кикурой, кошачьей девушкой, и Минозуки, шаловливой маленькой лисицей. Вместе они образуют необычную, но преданную семью, которая поддерживает и ободряет друг друга в трудные времена.